李爱涛教授团队构建化学酶法新途径高效合成甾体药物关键中间体

近日，3344体育会员、省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室李爱涛教授团队在催化领域TOP期刊ACS Catalysis上成功发表题为“A Designed Chemoenzymatic Route for Efficient Synthesis of 6-Dehydronandrolone Acetate: A Key Precursor in the Synthesis of C7-Functionalized Steroidal Drugs”的研究论文。这项研究工作设计了一种全新的化学酶法合成策略，用于高效合成C7-功能化甾体药物的关键前体—脱氢诺龙醋酸酯。相对于传统化学法，这一新方法步骤少，得率高，成本低，同时更加绿色环保高效。团队成员博士生张自立、高成华以及赵晶副教授为本文的并列第一作者，李爱涛教授为通讯作者。

脱氢诺龙醋酸酯 (3) 可以作为关键中间体合成新型抗乳腺癌药物氟维司群（Fulvestrant）、治疗更年期和绝经后综合症的药物替勃龙 (Tibolone)，以及高效的蛋白质同化激素米勃龙 (Mibolone) 等甾体药物。

目前脱氢诺龙醋酸酯 (3) 的化学合成以甾体底物19-去甲雄烯二酮 (1) 为原料，通过酯化、异位、羰基还原、卤代以及脱卤等步骤（图1a）。这种方法操作复杂、效率低、能耗高，还需使用有毒有机试剂NBS，最终产率也仅为68%，同时产生了大量废水，对环境造成不良影响。

图1. a）脱氢诺龙醋酸酯的工业化学合成路径；b）本研究构建的化学酶法合成路径

针对上述问题，该团队设计了一种新的化学酶法合成路线（图1b），该路线包括一锅生物催化19-去甲雄烯二酮(1)转化为C7β-羟基诺龙 (2)，随后进行化学脱水和酯化反应，引入双键和对C17进行酯化，得到产物脱氢诺龙醋酸酯 (3)。为实现这一目标，该团队对实验室已有的P450单加氧酶突变体库进行筛选，发现了一个P450-BM3突变体LG-23  对底物19-去甲雄烯二酮 (1) 具有约95%选择性，产物经鉴定为C7β羟基化产物。随后作者以LG-23与17β羟基脱氢酶构建生物催化体系，成功实现19-去甲雄烯二酮 (1)到7β-羟基诺龙 (2)的完全转化。再经过一锅一步两步法的化学催化，得到了目标产物脱氢诺龙醋酸酯并实现了脱氢诺龙醋酸酯的克级制备，总产率高达93%（图2），远超过传统化学合成方法的产率 (68%)。本研究开发的这一化学酶法策略不仅合成效率高，而且环保性显著优于传统的化学合成策略，这显示了这一新技术在实际应用中的合成潜力。

图2. 化学酶法策略克级制备重要含C7-功能团甾体药物中间体脱氢诺龙醋酸酯

上述研究得到了科技部重点研发计划(2021YFC2102701)、国家自然科学基金(21977026)、以及湖北省学科引智创新基地(2019BJH021)和湖北省重点科技创新项目(2021BAD001)的资助支持。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.3c02997