干细胞编程与微组织制造实验室
一、 研究方向
干细胞编程与微组织制造实验室现有技术人员3人，其中教授1人，讲师2人。本团队基于人多能干细胞定向诱导分化、基因编辑、组织工程、微组织生理功能检测等底层技术，开发以心肌微器官为主，包括瓣膜类器官在内的生理、病理研究模型，并基于此，研究遗传性心肌病、心肌梗死、心律失常、心衰、瓣膜钙化、组织纤维化的致病机理，挖掘病程的干预靶点、开发出新型诊疗方案。
1.心肌病新型诊疗方案开发：
针对遗传性心肌病，从心肌细胞骨架、代谢、生理等多方面研究早期疾病发生后的细胞生物学事件及发病机制，并通过进一步的心肌细胞组织模型，心肌组织结构与功能互作的调控网络，寻找疾病发生时的潜在干预靶点，开发靶向性干预方案。
2.心肌损伤过程中的心肌保护策略开发：
研究心肌的缺氧、代谢及炎症损伤过程，并建立相应的心肌微组织研究模型，研究心肌损伤病理发展过程中的分子调控-组织重塑-功能重建过程，开发病程阶段性诊断标志物体系、挖掘干预靶点、发展包括基因治疗和细胞治疗在内的新型治疗方案。
3.瓣膜钙化的模拟与疗法开发：
该方向旨在建立人iPS细胞库，定向诱导分化为VECs、VICs，组学分析iPS源性瓣膜细胞异质性；探讨遗传因素导致瓣膜钙化的机制，同时建立3D水凝胶的组织钙化模型，研究遗传因素、生化刺激、力学信号等导致VICs钙化作用机制，用于疾病药物的筛选和致病机理的探索。
4.微器官体外生理系统开发：
本项目旨在开发各向异性的微组织器官模型，用于研究力学因素在细胞命运编程、组织功能重塑的作用。开发新型微器官体外模型及生理病理微生境构建方案及检测方案，用于标准化、规模化研究组织发育和病理演化。
二、 团队成员
张冬卉，团队负责人，3344体育会员副院长、教授、博士生导师，中国优生优育协会心脏出生缺陷防治专委会副主任委员。毕业于北京大学，随后在杜克大学、哈佛医学院/波士顿儿童医院开展博士后研究工作，于2017年全职加盟3344体育会员建立独立实验室，长期致力于以人诱导性多能干细胞分化来源的心肌细胞等功能细胞为研究对象，通过开发新型技术方法，构建心肌微器官，并基于此研究心肌病致病机理，开发针对心肌梗死、心律失常、心衰的新型治疗方案。近些年来围绕干细胞分化、组织工程、器官芯片和疾病体外建模等前沿领域，在Circulation、Circulation Research、Redox Biology、Biomaterials、Cell Research、Nature Reviews Cardiology等国际知名期刊上发表SCI论文31篇，SCI引用1300余次。先后入选湖北省“百人计划”、中组部“万人计划”青年拔尖人才项目，同时受科技部国家重点研发项目、国家自然科学基金、湖北省“杰出青年基金”项目资助。Email: dongh.zhang@hubu.edu.cn
尹丹，硕士生导师，华中科技大学遗传学博士，伦敦大学学院（UCL）一年联合培养经历。省级人才项目入选者，获得2015年武汉市人民政府博士资助荣誉，中国病理生理学会会员，中国生物医学工程学会会员。2020年8月任职于3344体育会员，研究方向为基于心脏微组织模型探究心血管疾病的炎症反应过程，挖掘心衰、暴发性心肌炎、瓣膜钙化、纤维化的分子机制和干预靶点、开发新型诊疗方案。主持教科研项目8项，发表SCI论文17篇，文章发表在Hepatology, Scientific Reports, Nature Genetics, Atherosclerosis等杂志上，参与软件著作权1项。主讲课程《分子生物学》、《分子生物学实验》、《生物信息学》，指导本科生《生物信息学软件综合实践》《专业实习》等。Email: yindan@hubu.edu.cn
蔡琳，硕士生导师，2017年7月毕业于北京协和医学院阜外医院，获得理学博士学位。2017年至2020年进入武汉大学中南医院任助理研究员。2020年12月任职于3344体育会员。主要研究方向包括心肌损伤修复与再生、代谢性心脏病机制及干预靶点研究。主持国家自然科学基金1项和省部级项目1项，参与国家自然科学基金、科技部重大专项若干。以第一或共同第一作者在国际权威期刊Cell Metabolism、Circulation Research、Front Physiol等发表论文，累积发表SCI文章10篇，参编教材1部。Email：cailin12@hubu.edu.cn
三、 研究成果
张冬卉教授十多年来根植重大难治性疾病，耕耘于干细胞分化、组织工程、器官芯片和疾病体外建模等前沿领域，构建心肌微器官，开发针对心肌梗死、心律失常、心衰的新型治疗方案，为再生医学和新药研发提供了颠覆性的技术基础。
1. 首次构建线粒体损伤可控的人多能干细胞（hPSC）模型，研究了TFAM缺失导致的线粒体损伤对hPSCs多能性维持和谱系分化的影响 (Redox Biology. 2022.Jan. DOI: 10.1016/j.redox.2022.102248)
2. 首次构建人诱导性心律失常体外组织模型，结合基因编辑及光遗传学，提出“功能性”基因修复策略，通过基因纠正封闭受体活性位点达到基因治疗CPVT的目的（Circulation, 2019 Jul 30;140(5):390-404）；
3. 构建基于遗传学操作敲除TFAM的线粒体损伤小鼠模型，研究了线粒体损伤导致的活性氧升高在心肌细胞增殖过程中的抑制作用（Circulation Research, 2018, 122(1): 74–87）；
4. 利用组织工程技术建立无支架水凝胶的人干细胞来源心肌补片(patch)，大幅提升人心肌微组织的生理学功能指标（Biomaterials, 2013, 34(23): 5813–5820）；
5. 建立人诱导性多能干细胞向功能性胰岛素分泌细胞的化学成分确定分步诱导方案，提出“诱导–扩增–成熟“的分化理念(Cell Research, 2009, 19(4):429–438；封面文章、Cell Research度最佳研究论文奖)。
四、 承担的科研项目
1. 国家重点研发计划：iPS源性瓣膜细胞钙化模型建立及应用 子课题主持
2. 国家自然科学基金：基于人工程化心肌组织模型研究缺血性心脏病致病机理
3. 国家自然科学基金（31741090）：TFAM抑制导致的线粒体损伤对人心肌细胞扩增及成熟影响的研究
4. 国家自然科学基金（31871496）：利用人心脏微器官研究儿茶酚胺敏感型心律失常发病机制
5. 国家重点研发计划（2018YFA0109100）：重编程化学小分子诱导心肌细胞去分化的分子机制及其在心脏再生修复中的应用
6. 国家自然科学基金青年项目（81800252，2019-2021）：PHLDA3在病理性心肌肥厚中的功能及机制研究
7. 湖北省自然科学基金青年项目：IL-37通过STAT3/SERCA2a轴调控钙稳态对心肌缺血再灌注损伤的修复作用及机制研究
五、 论文
1. Qi Y, Ye Y, Wang R, Yu S, Zhang Y, Lv J, Jin W, Xia S, Jiang W*, Li Y*, Zhang D*. Mitochondrial dysfunction by TFAM depletion disrupts self-renewal and lineage differentiation of human PSCs by affecting cell proliferation and YAP response. Redox Biology. 2022.Jan. DOI: 10.1016/j.redox.2022.102248
2. Zheng R, Geng T, Wu D, Zhang T, He H, Du H, Zhang D*, Miao Y*, Jiang W*. Derivation of feeder-free human extended pluripotent stem cells. Stem Cell Reports. 2021 July 7,16:1686-1696.
3. Li J, Zhang Y, Zhang D*, Li Y*. The Role of Long Non-coding RNAs in Sepsis-Induced Cardiac Dysfunction. Front Cardiovasc Med. 2021 May 10;8:684348.
4. Meng X, Xing Y, Li J, Deng C, Li Y, Ren X*, Zhang D*. Rebuilding the Vascular Network: In vivo and in vitro Approaches. Front Cell Dev Biol. 2021 Apr 21;9:639299.
5. Lu P, Li M, Zhang D*, Jiang W*. Lnc-ing pluripotency maintenance and early differentiation in human pluripotent stem cells. FASEB J. 2021 Apr;35(4):e21438.
6. Liao H, Qi Y, Ye Y, Yue P, Zhang D*, Li Y*. Mechanotranduction Pathways in the Regulation of Mitochondrial Homeostasis in Cardiomyocytes. Front Cell Dev Biol. 2021 Jan 21;8:625089.
7. Yue P, Xia S, Wu G, Liu L, Zhou K, Liao H, Li J, Zheng X, Guo Y, Hua Y, Zhang D*, Li Y*. Attenuation of Cardiomyocyte Hypertrophy via Depletion Myh7 using CASAAV. Cardiovasc Toxicol. 2021 Mar;21(3):255-264.
8. Xia S, Wang X, Yue P, Li Y*, Zhang D*. Establishment of induced pluripotent stem cell lines from a family of an ARVC patient receiving heart transplantation in infant age carrying compound heterozygous mutations in DSP gene. Stem Cell Res. 2020 Oct;48:101977.
9. Liu L, Zhang D*, Li Y*. LncRNAs in cardiac hypertrophy: From basic science to clinical application. J Cell Mol Med. 2020 Oct;24(20):11638-11645.
10. Park SJ#, Zhang D#, Qi Y, Li Y, Lee KY, Bezzerides VJ, Yang P, Xia S, Kim SL, Liu X, Lu F, Pasqualini FS, Campbell PH, Geva J, Roberts AE, Kleber AG, Abrams DJ, Pu WT*, Parker KK*. Insights Into the Pathogenesis of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia From Engineered Human Heart Tissue. Circulation. 2019 Jul 30;140(5):390-404.
11. Yang X, Li L, Xiao L*, Zhang D*. Recycle the dental fairy's package: overview of dental pulp stem cells. Stem Cell Res Ther. 2018 Dec 13;9(1):347.
12. Zhang D, Pu WT*. Exercising engineered heart muscle to maturity. Nat Rev Cardiol. 2018 Jul;15(7):383-384.
13. Zhang D#, Li Y#, Heims-Waldron D, Bezzerides V, Guatimosim S, Guo Y, Gu F, Zhou P, Lin Z, Ma Q, Liu J, Wang DZ, Pu WT*. Mitochondrial Cardiomyopathy Caused by Elevated Reactive Oxygen Species and Impaired Cardiomyocyte Proliferation. Circ Res. 2018 Jan 5;122(1):74-87.
14. Li Y, Zhang D*. Artificial Cardiac Muscle with or without the Use of Scaffolds. Biomed Res Int. 2017;2017:8473465.
15. Zhang D*, Jiang W*. From one-cell to tissue: reprogramming, cell differentiation and tissue engineering. Bioscience 2015;65(5): 468-475.
16. Zhang D, Shadrin IY, Lam J, Xian HQ, Snodgrass HR, Bursac N*. Tissue-engineered cardiac patch for advanced functional maturation of human ESC-derived cardiomyocytes. Biomaterials. 2013 Jul;34(23):5813-20.
17. Zhu FF#, Zhang PB#, Zhang DH#, Sui X, Yin M, Xiang TT, Shi Y, Ding MX, Deng H*. Generation of pancreatic insulin-producing cells from rhesus monkey induced pluripotent stem cells. Diabetologia. 2011 Sep;54(9):2325-36.
18. Zhang D, Jiang W, Shi Y, Deng H*. Generation of pancreatic islet cells from human embryonic stem cells. Sci China C Life Sci. 2009 Jul;52(7):615-21.
19. Zhang D#, Jiang W#, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S, Shi Y, Deng H*. Highly efficient differentiation of human ES cells and iPS cells into mature pancreatic insulin-producing cells. Cell Res. 2009 Apr;19(4):429-38. (Cover paper and highlight paper)
六、 专利
1. 一种人工心肌组织纤维化模型、制备方法、制备装置及其应用，国家发明专利，专利号：ZL202010620164X。
